Artificiële intelligentie (AI) kan nieuwe toepassingen vinden voor bestaande medicijnen en zo helpen bij de behandeling van zeldzame ziekten.
Kate Morgan
uit the new york times
Ruim twee jaar geleden kreeg Joseph Coates te horen dat er nog maar één beslissing restte: wilde hij thuis sterven, of in het ziekenhuis? Coates, die 37 was en woonde in Renton, Washington, was nauwelijks bij bewustzijn. Maandenlang had hij gevochten tegen een zeldzame bloedziekte, het zogenoemde POEMS-syndroom, waardoor zijn handen en voeten gevoelloos waren geworden, zijn hart was vergroot en zijn nieren het hadden begeven. Om de paar dagen moesten artsen liters vocht uit zijn buikholte afvoeren. Hij was te ziek om nog in aanmerking te komen voor een stamceltransplantatie – een van de weinige behandelingen die de ziekte in remissie had kunnen brengen.
“Ik gaf het op”, zegt Coates. “Ik dacht dat het einde onvermijdelijk was.”
Maar zijn vriendin, Tara Theobald, was nog niet bereid om op te geven. Ze stuurde een e-mail waarin ze om hulp smeekte naar David Fajgenbaum, arts en immunologieonderzoeker in Philadelphia. Fajgenbaum had het stel een jaar eerder ontmoet op een congres over zeldzame ziekten. De volgende ochtend stelde dr. Fajgenbaum een onconventionele combinatie voor van chemotherapie, immunotherapie en steroïden – een aanpak die nog niet eerder was getest als behandeling voor Coates’ aandoening. Binnen een week sloeg de behandeling aan. Vier maanden later was Coates voldoende hersteld om een stamceltransplantatie te ondergaan. Inmiddels is hij in remissie. Het levensreddende medicijnschema was niet bedacht door de arts of door enig ander mens. Het was gegenereerd door een model voor artificiële intelligentie (AI).
In laboratoria over de hele wereld gebruiken wetenschappers AI om te bekijken of bestaande medicijnen mogelijk werken tegen zeldzame ziekten. Het herbestemmen van geneesmiddelen, zoals dat heet, is niet nieuw – maar het gebruik van machine learning versnelt het proces en kan de behandelmogelijkheden uitbreiden voor mensen met een zeldzame aandoening en weinig alternatieven.
Dankzij versies van deze technologie, ontwikkeld door het team van dr. Fajgenbaum aan de University of Pennsylvania en andere wetenschappers, worden medicijnen sneller herbestemd voor aandoeningen als zeldzame en agressieve vormen van kanker, dodelijke ontstekingsziekten en complexe neurologische aandoeningen. En vaak blijken ze te werken.
De handvol succesverhalen tot nu toe bracht onderzoekers tot de vraag: hoeveel andere medische doorbraken zijn er op deze manier nog mogelijk? Er is een “schatkamer aan medicijnen die voor zoveel andere ziekten gebruikt zouden kunnen worden. We hadden alleen geen systematische manier om ernaar te kijken”, zegt Donald C. Lo, wetenschappelijk leider bij Remedi4All, een organisatie die zich richt op het herbestemmen van geneesmiddelen. “Het is eigenlijk gek om het niet te proberen, want deze medicijnen zijn al goedgekeurd. Je kunt ze gewoon bij de apotheek kopen.”
Onderzoeksinstituut National Institutes of Health definieert zeldzame ziekten als aandoeningen die minder dan 200.000 mensen in de Verenigde Staten treffen. Maar er zijn duizenden zeldzame ziekten, die samen honderden miljoenen mensen wereldwijd treffen.
Toch is er voor meer dan 90 procent van de zeldzame ziekten geen goedgekeurde behandeling en zetten farmaceutische grootmachten meestal weinig middelen in om die te vinden. Er valt doorgaans niet veel geld te verdienen met het ontwikkelen van een nieuw medicijn voor een kleine groep patiënten, zegt Christine Colvis. Zij geeft leiding aan programma’s voor samenwerkingen in geneesmiddelenontwikkeling bij het National Center for Advancing Translational Sciences. Dat is wat het herbestemmen van medicijnen zo’n aantrekkelijke alternatieve route maakt voor het vinden van behandelingen voor zeldzame ziekten, aldus Marinka Zitnik, PhD, universitair hoofddocent aan de Harvard Medical School. Zitnik bestudeert de toepassing van computerwetenschap in medisch onderzoek. Ook het laboratorium van Zitnik aan Harvard heeft een AI-model ontwikkeld voor het herbestemmen van medicijnen. “Andere laboratoriumtechnieken hebben het herbestemmen van medicijnen al op de kaart gezet”, zegt Lo. “AI zorgt gewoon voor een enorme versnelling van het proces.”
Spoorzoeken
Het herbestemmen van medicijnen gebeurt in de farmaceutische wereld vrij vaak. Minoxidil, oorspronkelijk ontwikkeld als bloeddrukmedicijn, wordt nu gebruikt tegen haaruitval. Viagra, aanvankelijk ontwikkeld voor een hartkwaal, wordt tegenwoordig voorgeschreven bij erectiestoornissen. Semaglutide, een medicijn tegen diabetes, staat nu vooral bekend om zijn effect op gewichtsverlies.
De eerste keer dat dr. Fajgenbaum een medicijn herbestemde, deed hij dat om zijn eigen leven te redden. Op 25-jarige leeftijd, tijdens zijn studie geneeskunde, werd bij hem een zeldzaam subtype van de ziekte van Castleman vastgesteld. De ziekte veroorzaakte een immuunreactie waardoor hij op de intensive care belandde. Er is geen eenduidige behandeling voor castleman, en sommige mensen reageren op geen van de beschikbare therapieën. Fajgenbaum behoorde tot die groep. Tussen ziekenhuisopnames en chemokuurperiodes door was hij wekenlang bezig met het testen van zijn bloed, het doorspitten van medische literatuur en met het uitproberen van onconventionele behandelingen. “Ik zag opeens heel helder dat ik geen miljard dollar en tien jaar tijd had om helemaal vanaf nul een nieuw medicijn te ontwikkelen”, zegt hij.
Het medicijn dat Fajgenbaums leven redde, was het generieke middel sirolimus dat gewoonlijk wordt toegediend aan mensen die een nieuwe nier hebben gekregen, om afstoting te voorkomen. Dit medicijn houdt zijn ziekte al meer dan tien jaar in remissie.
Dr. Fajgenbaum werd later hoogleraar aan de University of Pennsylvania en begon actief te zoeken naar andere medicijnen met onbekende toepassingen. Hij besefte dat bestaand onderzoek vol zat met aanwijzingen over welke medicijnen mogelijk ook inzetbaar zijn als behandeling voor uiteenlopende ziekten. Aanwijzingen die in eerste instantie over het hoofd zijn gezien. “Als deze aanwijzingen gewoon in de gepubliceerde literatuur staan, zou er dan niet de hele dag iemand naar moeten kijken?” zegt hij.
Zijn lab had enkele snelle successen. Zo werd er een kankermedicijn gevonden dat een andere patiënt met de ziekte van Castleman hielp. Maar het proces was arbeidsintensief: zijn team moest telkens “één medicijn en één ziekte tegelijk onderzoeken”, zegt hij. Dr. Fajgenbaum besloot dat het project versneld moest worden. In 2022 richtte hij samen met twee collega’s een non-profitorganisatie op, Every Cure, met als doel machine learning te gebruiken om duizenden medicijnen en ziekten tegelijk te vergelijken.
Vergelijkbaar werk vindt plaats aan de universiteiten van Penn State en Stanford, en in laboratoria over de hele wereld, onder andere in Japan en China. In Birmingham, Alabama, kwam een AI-model met het voorstel om een 19-jarige patiënt, die uitgeput was door chronisch braken, isopropyl-alcohol via de neus in te laten ademen. “In feite hebben we een zoekopdracht uitgevoerd die zei: laat ons alle voorgestelde behandelingen zien die ooit in de medische geschiedenis voor misselijkheid zijn genoemd”, vertelt Matt Might, hoogleraar aan de University of Alabama in Birmingham en leider van het instituut dat het model ontwikkelde. De alcohol stond bovenaan de lijst, zegt Might, en “het werkte direct.”
Het door Mights team ontwikkelde model heeft ook andere behandelingen succesvol voorspeld: amfetaminen, meestal gebruikt bij ADHD, verlichtten periodieke verlamming bij kinderen met een zeldzame genetische aandoening. Een medicijn tegen parkinson hielp patiënten met een neurologische aandoening om te bewegen en te spreken. Een veelgebruikt bloeddrukmedicijn, guanfacine, verbeterde motorische en vocale tics drastisch bij een kind met het syndroom van Tourette.
Veel medicijnen doen meer dan één ding, zegt Might. Hun bijkomende effecten worden soms als bijwerkingen beschouwd. “Als je de bijwerkingen van veel medicijnen doorzoekt, vind je uiteindelijk de bijwerking die je zoekt”, zegt hij, “en dan wordt dat het hoofdeffect.”
In Philadelphia vergelijkt het platform van dr. Fajgenbaum de ongeveer 4000 door de FDA goedgekeurde medicijnen met de ongeveer 18.500 bekende ziekten wereldwijd. Voor elke ziekte krijgt een medicijn een score op basis van de waarschijnlijkheid dat het effectief zal zijn.
Zodra de voorspellingen zijn gedaan, gaat een team van onderzoekers ze grondig na om veelbelovende ideeën te vinden, waarna ze laboratoriumtests uitvoeren of contact leggen met artsen die bereid zijn de medicijnen bij patiënten uit te proberen. Daarnaast gebruiken farmaceutische bedrijven AI om volledig nieuwe medicijnen te ontdekken, een zoektocht die werkprocessen van miljardenbedrijven efficiënter kan maken. Maar het herbestemmen van bestaande medicijnen zal waarschijnlijk voor geen enkele partij lucratief zijn. Veel geneesmiddelpatenten verlopen na twintig jaar, wat betekent dat farmaceutische bedrijven weinig motivatie hebben om nieuwe toepassingen te zoeken, zegt Aidan Hollis, PhD, hoogleraar economie aan de University of Calgary met een onderzoeksfocus op medische handel. Zodra een medicijn één van de duizenden generieke middelen wordt die door de Food and Drug Administration zijn goedgekeurd, krijgt het doorgaans te maken met felle concurrentie, waardoor de prijs daalt. “Als je AI gebruikt om een nieuw medicijn te ontwikkelen, kun je daar heel veel geld mee verdienen. Als je AI gebruikt om een nieuwe toepassing voor een oud, goedkoop medicijn te vinden, verdient niemand er iets aan”, zegt dr. Fajgenbaum.
Om projecten te financieren, heeft Every Cure meer dan 100 miljoen dollar aan toezeggingen ontvangen van TED’s Audacious Project en de Advanced Research Projects Agency for Health, een agentschap binnen het federale ministerie van Volksgezondheid dat zich richt op het ondersteunen van veelbelovend onderzoek. Dr. Fajgenbaum zegt dat Every Cure een deel van het geld zal gebruiken om klinische onderzoeken naar herbestemming van medicijnen te financieren. “Dit is een voorbeeld van AI waarvoor we niet hoeven te vrezen, en waar we enthousiast over kunnen zijn”, zegt Grant W. Mitchell, medeoprichter van Every Cure en voormalig studiegenoot van Fajgenbaum. “Dit gaat veel mensen helpen.”
Iemand moet de eerste zijn
Luke Chen stond sceptisch tegenover het voorstel van dr. Fajgenbaums AI-model om een patiënt met castleman te behandelen met adalimumab, een medicijn dat normaal wordt gebruikt bij artritis, de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. “Ik dacht niet dat het zou werken, want het is eigenlijk een wat slap medicijn”, zegt dr. Chen, hematoloog/oncoloog en hoogleraar aan Dalhousie University en de University of British Columbia. Maar de patiënt had al chemotherapie en een beenmergtransplantatie ondergaan en verschillende medicijnen geprobeerd, waaronder het medicijn dat dr. Fajgenbaums leven had gered. Niets had geholpen en de patiënt stond op het punt om naar een hospice te gaan. “We hadden het eigenlijk opgegeven, maar ik heb nog één laatste telefoontje naar David gepleegd”, zegt hij. Zonder andere opties gaf dr. Chen de patiënt adalimumab. Binnen enkele weken was de patiënt in remissie. De casus stond recentelijk in een artikel in de New England Journal of Medicine.
Toch is geen enkel model onfeilbaar, zegt Zitnik. AI kan soms voorspellingen doen “op basis van bewijs dat niet sterk genoeg is.” Colvis legt uit dat het rangschikken van potentiële behandelingen op kans van succes ook moeilijk kan zijn. Zulke uitdagingen maken toezicht door een arts cruciaal. Soms zal een arts besluiten dat een behandelingssuggestie te risicovol is om te proberen, zegt ze. “Maar er zijn ook gevallen waarin ze iets zien en zeggen: oké, dit lijkt redelijk”, voegt ze toe.
Toen dr. Fajgenbaum voor het eerst suggereerde dat Wayne Gao, hematoloog en oncoloog in Washington, een nieuwe behandeling bij een van zijn patiënten zou kunnen proberen, had dr. Gao twijfels. Die patiënt was Joseph Coates. De agressieve combinatie van medicijnen die door dr. Fajgenbaums model werd voorgesteld, leek “een beetje gek”, zegt dr. Gao. Hij vreesde dat de behandeling Coates sneller zou kunnen doden. Maar Coates was een jonge man en er waren geen andere behandelingen. En dus zegt dr. Gao: “Iemand moest de eerste zijn om het te proberen.”
Net iets meer dan een jaar na zijn bijna-doodervaring brachten Coates en zijn vriendin een bezoek aan dr. Fajgenbaum in Philadelphia om hem te bedanken voor zijn hulp. Een glim-
lachende Coates was het toonbeeld van gezondheid; hij was gespierder en zei dat hij zich ‘prima’ voelde.